【文: 中西整合癌症醫療諮詢/癌疲憊特別門診醫師 陳駿逸】

大腸直腸癌是台灣地區最常見的惡性腫瘤,雖然手術治療具有潛在性的治癒可能,但仍然有超過40%的大腸直腸癌患者出現遠端轉移,需要全身系統性治療。

進20年來,隨著化療和標靶治療bevacizumab與cetuximab於大腸直腸癌的應用,轉移性大腸直腸癌患者的整體存活時間已經延長到30個月以上,近年來也有其它標靶治療藥物相繼投入,如panitumumab和Regorafenib。

l   Regorafenib口服多靶點藥物

Regorafenib (Stivarga,癌瑞格,瑞格非尼)是口服多靶點的抑制劑,阻斷與血管生成有關的多個蛋白激酶,也就是VEGF受體1-3,酪氨酸受體激酶2 (TIE2),原癌基因KIT、RET、RAF1、BRAF和BRAF V600E,以及與腫瘤微環境相關的受體如:血小板衍生生長因數受體(PDGFR)和纖維細胞生長因數受體(FGFR)。

先前的第3 期臨床試驗研究結果顯示,接受過多重治療的轉移性大腸直腸癌患者,Regorafenib不但能夠改善整體存活時間、疾病控制時間與疾病控制率,而且藥物本身安全性較好,不會影響生活品質。

不過也有研究指出,儘管Regorafenib統計學上顯示明顯初期治療有獲益,但於臨床實際治療上卻無明顯的治療獲益,整體存活時間、疾病控制時間的改善並不明顯,而且不是所有次族群患者都獲益於Regorafenib的治療。

l   Regorafenib在轉移性大腸直腸癌的有效性

根據Regorafenib在轉移性大腸直腸癌有效性的資料,二項前瞻性研究(CORRECT和CONCUR),都證實Regorafenib延長轉移性大腸直腸癌患者的整體存活時間、疾病控制時間,而REBECCA 和CONSIGN研究也再度證實了這一結果。

CORRECT臨床試驗,該項研究隨機收錄了760例患者,以2:1分配方式接受Regorafenib和安慰劑治療,按其是否接受過抗血管新生治療、診斷至轉移的時間和地理位置進行分層。主要研究終點為整體存活時間,第2次間期分析時發現Regorafenib和安慰劑組的整體存活時間分別為6.4和5.0個月,Regorafenib與安慰劑治療相比其死亡風險值降低了23%;次要終點包括疾病控制時間和疾病控制率,分別為1.9和1.7個月以及41%和15%,顯示出Regorafenib確實於這兩方面優於安慰劑。

CONCUR臨床試驗,該項研究隨機收錄204例亞洲患者,以2:1方式接受Regorafenib和安慰劑治療,按照轉移部位(單一或多處器官侵犯)與轉移時間進行分層。主要研究終點為整體存活時間,Regorafenib和安慰劑治療組分別為8.8和6.3個月,Regorafenib優於安慰劑,次要終點包括疾病控制時間和疾病控制率,分別為3.2和1.7個月1以及51%和7%,顯示出Regorafenib確實於這兩方面優於安慰劑。

REBECCA和CONSIGN二項開放式單臂的臨床試驗,其研究也獲得了類似上述的結果。REBECCA是最大的Regorafenib治療的研究,共收錄了654例患者,病患特徵與CORRECT臨床試驗相似,疾病控制時間為2.7個月,整體存活時間 為5.5個月,研究結果與CORRECT臨床試驗類似。

CONSIGN臨床試驗則是Regorafenib上市前的臨床研究,主要研究終點是確認藥物安全性,共收錄了2872例患者,中位疾病控制時間為2.7個月KRAS,野生和KRAS突變型之疾病控制時間分別為2.8和2.5個月。

 

 

l   實證醫學分析看Regorafenib在轉移性大腸直腸癌的角色

 

CORRECT和CONCUR臨床試驗,其統計學上分析均顯示Regorafenib治療的整體存活時間較為延長,將與整體存活時間相關的其它因素進一步分析。CORRECT研究的中位整體存活時間,Regorafenib治療較安慰劑增加生存時間1.4個月,整體存活時間有效性超過設定標準。

 

CONCUR臨床試驗其研究的統計學分析方式設定與CORRECT相似,但因收錄案例數較少,導致顯著性水準和檢測效力略低。最終分析時中位追蹤7.4個月,有155例死亡,以中位整體存活時間而言,Regorafenib治療較安慰劑增加生存時間2.5個月。

 

如果以採用Kaplan–Meier評估CORRECT和CONCUR臨床試驗中的整體存活時間和疾病控制時間,在最初2個月,兩組存活之曲線幾乎重疊,這可能意味著部分患者對Regorafenib有抗藥性,無法從Regorafenib治療獲益,不過2個月後兩組存活之曲線則陸續分離,說明仍然有一部分患者對Regorafenib治療呈現敏感,整體存活時間和疾病控制時間可從Regorafenib治療獲益。

 

2016年ESMO發表的臨床獲益評分量表(MCBS),用於對臨床有意義的治療獲益進行分級。ESMO-MCBS對第3期臨床試驗中的無誤差之資料進行評分,治癒性治療指的是術後輔助性和新輔助性治療,最高級別獲益A級,然後B級,最差C級;姑息性治療的評分為5~1級,5和4級為最高水準臨床獲益。CONCUR臨床試驗的ESMO-MCBS獲益評分3,CORRECT則是獲得評分1。

 

CORRECT和CONCUR臨床試驗其統計學上皆證實Regorafenib在疾病控制時間和疾病控制率上明顯獲益,而Regorafenib的主要作用是穩定疾病而非讓腫瘤明顯縮小,形態學標準可能更好反應其腫瘤治療作用,Regorafenib所以因而缺少腫瘤治療反應。

 

l   實證醫學分析看Regorafenib的安全性

 

CORRECT臨床試驗中Regorafenib組270例、安慰劑組35例出現第3-4級治療相關副作用。Regorafenib最常見副反應包括手足皮膚反應、疲勞、腹瀉、高血壓和皮疹或皮膚剝屑。其中11例死亡與副作用有關,Regorafenib組8例,安慰劑組3例。多數不良事件發生都在Regorafenib治療前2個週期,Regorafenib組和安慰劑組分別有333例和57例因副作用而調整藥量。

 

而CONCUR臨床試驗中,Regorafenib和安慰劑組分別有74例和10例患者發生第3-4級治療相關副作用,Regorafenib常見嚴重副作用包括手足皮膚反應、高血壓和代謝異常。有19例因藥物導致死亡,Regorafenib組和安慰劑組分別為12例和7例,二組分別有97例和11例因副作用而調整藥量。

 

比較Regorafenib在CORRECT和CONCUR臨床試驗中的安全性,二項臨床試驗中亞洲患者的不良反應事件發生率相似,收錄較多亞洲患者的CONCUR臨床試驗手足皮膚反應和肝毒性則更常為常見,疲勞和腹瀉較少發生。REBECCA和CONSIGN的臨床試驗研究結果也與之相似,分別有32%和57 %的患者發生第3-4級治療相關副作用,最常見的是疲勞、手足皮膚反應、高血壓和腹瀉。

 

儘管接受Regorafenib治療的患者有一半發生較嚴重副作用,但因為毒性而停用治療者極少,密切監控觀察、早期預防和治療。手足皮膚反應、肝功能異常、高血壓和皮疹是前2個療程中最需關注要的。

 

CORRECT和CONCUR臨床試驗中採用EORTCQLQ-C3、EQ-5D和VAS檢視患者報告的生活品質,高EORTC QLQ-C30功能區域評分代表高水平的功能和健康的生活品質。CORRECT臨床試驗中第1-3療程的第1天評估生活品質,以後每隔一個週期評估一次,Regorafenib治療組和安慰劑組的EORTC QLQ-C30評分在基線與治療結束時並無差別性,多數評分區域也沒有差別。

 

l   實證醫學分析找出Regorafenib有效的次族群

 

為了篩選適合Regorafenib治療治療的患者,對CORRECT、CONCUR和REBECCA臨床試驗進行次族群分析。CORRECT臨床試驗分成25個亞組,包括種族、性別、年齡、地區、第一次診斷轉移時間、既往抗癌藥物治療史、既往進行過幾線治療、轉移後經過幾線治療、KRAS突變、基線的體能ECOG評分和疾病原發位置。除了大腸直腸同時發病次族群,其餘24個次族群都是Regorafenib治療能夠帶來整體存活時間的獲益,Regorafenib治療的大腸癌的整體存活時間似乎優於直腸癌,不過大腸癌、直腸癌和大直腸同時組的疾病控制時間獲益相似。

 

進一步post hoc分析評估CORRECT臨床試驗中,其它次族群中Regorafenib的有效性。Regorafenib對日藉和非日藉患者作用相似,整體存活時間和疾病控制時間均有獲益;而了年齡是否影響Regorafenib的作用,結果超過65歲和小於65歲組患者的有效性和安全性無差別;哪些患者能獲得較長疾病控制時間會超過4個月,CORRECT研究中接受Regorafenib治療的505例患者中,98例有較長疾病控制時間,此組患者的體能狀況較好,腫瘤部位也較少。

 

CONCUR臨床試驗中接受Regorafenib治療,幾乎所有次族群患者的整體存活時間和疾病控制時間均有幫助,82例未曾接受過標靶治療的患者整體存活時間更長,但疾病控制時間卻無明顯延長。更讓人驚訝的是,如果更早使用Regorafenib其治療有效性可能會更高,但還需要進一步證實。

 

REBECCA與CORRECT臨床試驗的研究發現,Regorafenib治療獲益最多的患者是體能良好、轉移出現時間較晚、肝臟轉移、初始劑量使用160mg/天的患者,此外轉移位置少於2個、初始劑量大於120mg/天的患者其Regorafenib治療所延長之整體存活時間獲益最大。

 

生物標記可以用在癌症篩檢、診斷、預後、分期和治療反應評估、優化治療的選擇、進行個體化治療時都有重要作用。根據生物標記對CORRECT臨床試驗中的患者分組,評估Regorafenib治療作用,遺傳學生物標記由BEAMing技術執行,DNA取自腫瘤組織與治療前血漿,另外測定15個蛋白濃度,主要涉及血管生成和大腸直腸癌發病機理,包括促血管生成素-2、白介素-6、白介素-8、PlGF、游離TIE-1、游離VEGFR-1、VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-A異構體121,BMP-7、巨噬細胞株刺激因數、基質細胞衍生因子-1、金屬蛋白酶2組織抑制因數和vW因數,根據這些蛋白濃度高低將患者分為二組。不論KRAS和PIK3CA突變的狀態與循環腫瘤DNA濃度,所有次族群患者整體存活時間和疾病控制時間都會受到Regorafenib治療的幫忙。

 

l   Regorafenib臨床使用上的再提醒

 

Regorafenib是一種新型態口服多靶點抑制劑,抑制VEGFR-1,-2 和 -3、c-Kit、TIE-2、 PDGFR-β、FGFR-1、Ret、RAF-1、BRAF和p38 MAP。CORRECT和CONCUR二項臨床試驗顯示了Regorafenib提高整體存活時間和疾病控制時間與疾病控制率;統計學分析也證實Regorafenib能夠減少死亡風險和疾病惡化風險;Regorafenib的疾病控制率高。此外REBECCA和CONSIGN臨床試驗則是來自於真實世界的資料,同樣顯示了相似的有效性。Regorafenib在所有次族群、突變狀態與否下均有臨床獲益。根據上述結果推測Regorafenib對既往接受過治療的轉移性大腸直腸癌也具有臨床效益。

 

Regorafenib的安全性可預測且為大家熟知,最常見副作用包括皮膚毒性、疲勞、高血壓、粘膜炎、腹瀉和甲狀腺功能異常,緊密監控、早期預防,而治療副作用在前2個治療療程中特別重要。雖然Regorafenib的副作用還算多,但因為毒性而停止治療的患者並不多,生活品質也不受影響。



更多Regorafenib資訊,可以連結

http://www.cancerinfotw.org/index.php/e-e-learning/2015-09-13-10-21-48/671-regofranib

"Regofranib(Stivarga,癌瑞格)臨床上使用需知與副作用照護"

 

 

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